以针对PD-1/L1为代表的免疫检查点治疗已成为临床的热点话题，但免疫检查点治疗单药疗效有限。与此同时，抗肿瘤血管生成治疗作为一种传统的单一治疗模式，也面临疗效有限的瓶颈。
在联合治疗成为大势所趋的背景下，考虑到两种治疗模式潜在的协同机理，免疫检查点治疗联合抗肿瘤血管生成治疗也显示出了勃勃生机，大有后来居上之势。
在具体的药物组合上，凭借着较高的疗效以及可耐受的毒副反应，安罗替尼联合免疫检查点治疗不论是在肺癌还是在其它瘤种，不论是在一线还是后线治疗，都显示出巨大的潜力。
对于临床治疗而言，除了追求疗效，还须注意潜在的毒副反应以确保治疗能够安全进行，虽然联合时毒副反应不会出现叠加，但是毕竟作用模式较新，临床应用较短，还是应该引起足够的重视，鉴于此，以下就重点探讨安罗替尼联合免疫检查点治疗毒副反应（尤其是免疫相关性）的处理：
安罗替尼联合信迪利单抗的研究结果
在安罗替尼联合信迪利单抗（NCT03628521）一线用于驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌中，初步的数据显示具有较好的疗效，22例，16例患者达到PR，22例患者中ORR率达到72.7%，DOR率达到100%。
常见的毒副反应为大便隐血，高尿酸血症，低钠血症，手足综合征，尿隐血，血压升高，直接胆红素升高，促甲状腺激素升高，谷丙转氨酶升高等。 3级以上不良反应的发生率为27.3%，因不良反应导致停药的发生率约为4.5%，严重不良反应主要为手足综合征（4.5%）、皮疹（4.5%）及高血压（4.5%）等。
这也表明联合治疗时，其毒副反应一般不会出现叠加，即免疫相关性毒副反应比如甲亢、甲减，以及皮肤毒性等都会出现，但是严重程度一般不高；而抗肿瘤血管生成治疗经典的毒副反应则为高血压，蛋白尿，手足综合症等。临床中需要特别注意的是两者的毒副反应可能出现叠加，比如肝脏毒性，免疫相关性肾炎也会出现蛋白尿等，以下就对发生概率较高的毒副反应提出处理建议。
1.内分泌毒性
临床表现：
临床中常见的为甲亢与甲减，在临床上往往以无症状居多，大多在治疗期间常规筛查发现。
临床一般先出现甲亢，过4-6周之后再出现甲减，甲亢注意是T4、T3水平升高，TSH水平降低，临床症状表现为心动过速，烦躁，腹泻，体重下降等；而甲减则往往表现为TSH水平升高，T4、T3水平降低或者正常。
对症处理意见：
临床上对于有症状的甲亢患者往往使用β受体阻滞剂，如倍他乐克；再复查发现转变成甲减时需停止服用。
对于甲减的患者则口服甲状腺素片（优甲乐），一般从小剂量开始口服，4周后复查T4，根据激素水平对剂量进行调整。此外，除某些严重程度（如甲状腺危象）以外，一般不影响免疫治疗。
2.皮肤毒性
临床表现：
皮肤毒性以斑丘疹及瘙痒多见，程度大多较轻。
对症处理意见：
对于I-II级的患者可考虑继续免疫治疗，口服抗组胺药如氯雷他定，局部使用激素软膏等处理。
对于III级以上的患者，在已有处理的基础之上，可考虑使用大剂量的糖皮质激素进行处理，一般剂量为0.5-1mg/kg，必要时可考虑皮肤活检及请皮肤科会诊。当毒副反应降至1级以后，在衡量风险及获益的基础上谨慎考虑是否重启免疫治疗。
对于IV级患者，则需要住院治疗，使用大剂量糖皮质激素进行治疗，如静脉使用甲强龙（1-2mg/kg）等，若48h后皮损无缓解或者改善，可考虑使用TNF拮抗剂英夫利昔单抗，条件允许的患者也可配合使用丙种球蛋白，处理之后原则上不考虑重启免疫治疗。
3.肝功能异常
临床表现：
临床中很多患者无症状，主要在肝功能的常规筛查时发现，在明确诊断前，必须排除病毒感染（HBV、HCV再激活）、药物、酒精等因素。从免疫相关性不良反应的角度来看，应根据ALT/AST相比于基线升高的幅度确定分级。
临床中还需注意合并胆红素升高以及白蛋白水平与INR的比值是否在正常范围，如果合并任一因素，其分级可能需要上调。
对症处理意见：
除了应用大剂量的糖皮质激素外，还可以考虑使用麦考酚酸乙酯。由于英夫利昔单抗具有肝脏毒性，所以一般不推荐其用于免疫相关性肝炎的处理。对部分难治性病例，可考虑使用免疫抑制剂他克莫司。
在毒副反应处理结束后是否重启免疫治疗这一问题上，II级及以下可考虑，III级及以上则考虑永久停药。
4.高血压
临床表现：
临床中大多为无症状患者，而且在治疗过程中出现血压升高的患者往往预示着较好的疗效。
对症处理意见：
根据肿瘤治疗全程管理的临床理念，建议使用抗肿瘤血管生成治疗的患者定期检测血压。
对于血压在140mmg以上的患者，可考虑口服降压药；对于单药不敏感的患者可考虑联合治疗，比如非洛地平联合倍他乐克（需要考虑患者的心率）。
对于突发的高血压危象，可采用硝酸甘油静滴，根据血压水平调整滴速，待血压稳定后再采用口服降压药进行维持。
临床中需要特别注意的是高血压可能与免疫相关性毒副反应有关，尤其是对于使用规范治疗降压不明显的患者，更需保持高度警惕。
5.蛋白尿
临床表现：
当尿中蛋白含量增加时，普通尿常规检查即可测出尿蛋白。
对症处理意见：
不管是免疫相关性肾炎引起的，还是抗肿瘤血管生成药物引起的肾损害，二者都会引起蛋白尿的出现，因此需要区别对待。
对于抗肿瘤血管生成治疗而言：临床上对于24h蛋白尿小于1.5g的患者往往以观察为主；对于反复出现尿蛋白1.5 - 3.5g/24h的患者，可考虑行肾活检；对于3.5g以上的情况，则需要停止治疗并考虑请肾病科会诊。
与免疫治疗相关的肾损害：处理原则主要是对II级以上的肾损害采用大剂量糖皮质激素（初始剂量为0.5-1mg/kg/d,其后根据严重程度提高至1-2mg/kg/d）,激素处理疗效不佳时可考虑加用其它免疫抑制剂，如环孢素，环磷酰胺等。在毒副反应处理结束后是否重启免疫治疗，则需要根据其严重程度考虑是否永久停药。
6.手足综合症
临床表现：
临床主要表现为手脚发红，肿胀，疼痛，程度加重时会出现脱皮，甚至并发感染。
对症处理意见：
局部处理可考虑使用尿素维生素E软膏涂抹，症状严重时可考虑减量甚至停药。
7.间质性肺炎
目前临床研究中报道的间质性肺炎的发生率不到5%，但是其致死率高达25%，所以需要引起临床的高度重视。
临床怀疑免疫相关性间质性肺炎时，首先必须排除感染、癌性淋巴管炎等因素的干扰，再结合特有的影像学表现比如磨玻璃样变、条索样影、网格样改变等以及症状比如咳嗽、气喘、呼吸困难等明确诊断，条件允许时可考虑行纤支镜活检及肺功能检查。
然后再根据双肺病变范围以及症状程度进行分级，I级可行观察；II级可考虑口服大剂量的激素（1mg/kg）进行治疗同时暂停免疫检查点治疗。
III级以上需静脉滴注糖皮质激素，激素处理48-72h无效后可考虑使用英夫利昔单抗。需要注意的是激素的处理一般为6-8周，应采用缓慢减量的策略，对于处理时间较长的患者，可考虑预防使用抗生素。在毒副反应处理后免疫治疗的重启上，I-II级可考虑重启免疫检查点治疗，III级原则上不考虑重启，亦可根据临床获益情况谨慎重启，IV级应永久停药。
总结
目前已有的临床报道基本涵盖了大多数可能出现的毒副反应，并对这些不良反应有了相应的处理对策。但是，由于复杂的免疫调控机制，以及联合抗肿瘤血管生成治疗增加的不确定因素，也不排除可能会出现新的不良反应，尤其是在随访时间延长之后。
从已经掌握的临床数据、临床处理经验来看，免疫治疗联合抗肿瘤血管生成治疗这一模式的毒副反应总体上虽不能预防，但基本可控。
未来除进一步监测其远期的毒副反应外，在临床应用的过程中，还必须尽量筛选“优势人群”，避开劣势视人群，尤其是具有严重毒副反应风险的人群，尽量在安全的基础上，做到精准及个体化治疗。
参考文献
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专家简介
湖北省临床肿瘤学会青年专家委员会常委
湖北省临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会委员
湖北省免疫学会生物治疗专业委员会委员
肿瘤科普公众号“癌之说”创始人
发表多篇SCI论文
获得抗肿瘤新药专利一项
参与多项国家级及省级课题
主要研究方向为肿瘤的免疫及靶向治疗
